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准确地说，南明的灭亡最大原因是吴三桂勾引清军入关，不然南明很可能像东晋、南宋那样存在很长时间，而南明事实上可以变成明朝的延续，因此说导致明朝彻底灭亡最大原因是吴三桂放清军入关。
明朝作为大一统王朝灭亡的直接原因是李自成统帅大顺军攻克北京导致明朝崇祯帝自杀，根本原因是崇祯帝自毁长城，杀害了袁崇焕、孙元化、熊文灿、郑崇俭、范志完、赵光汴、王洽、陈新甲、贺人龙、祖宽等很多名将能臣，把毕自严、陈奇瑜、孙传庭、朱大典等逮捕下狱，逼死孙承宗、卢象升、曹文衡等名将，瞎指挥逼死了孙传庭、满桂等名将，逼降洪承畴、祖大寿等名将。在李自成统帅大顺军进攻北京明朝岌岌可危的时候，崇祯帝既拒绝迁都南京也不许皇太子去南京监国，更令人可惜的是，崇祯帝在李自成兵临城下明朝即将灭亡的最后时刻，居然头脑短路拒绝了李自成向明朝称臣封西北王共同抗清的建议，可见崇祯帝的无数低级失误是造成明朝灭亡的根本原因。
即便明朝作为大一统王朝灭亡以后，如果吴三桂不引狼入室勾引清军入关，明朝也不可能彻底灭亡，因为弘光帝朱由崧在南京建立的南明政权仍然控制全国的大部分地区，明朝很可能像东晋、南宋那样长期延续下去。
正是吴三桂卖国求荣引狼入室给南明致命打击，更可恶的是吴三桂打着为崇祯帝报仇的旗号，使明朝大批官员地主投降清朝，甚至迷惑了南明朝廷，导致南明朝廷把李自成当作主要敌人把清军当作友军，一厢情愿地提出所谓“联虏平寇”，错失了趁清军与李自成激战陕西时收复中原的良机，最终清军在击溃李自成大顺军以后迅速南下消灭了南明弘光政权。
虽然李定国、郑成功等民族英雄力挽狂澜，使南明政权一度看到恢复南方半壁江山的希望，但随着吴三桂助纣为虐杀害南明最后一个皇帝永历帝朱由榔，导致南明灭亡实际上也是明朝的彻底灭亡。
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